Бисфосфонаты широко применяются при остеопорозе и метастазах рака в кости, однако их серьезным побочным эффектом является остеонекроз челюсти — состояние, при котором участок челюстной кости обнажается и не заживает длительное время. Эффективные методы лечения этого состояния до сих пор отсутствуют. Ключевую роль в развитии заболевания играет нарушение функции орофациальных мезенхимальных стромальных клеток (BMSCs), которые необходимы для регенерации костной ткани.
Китайские исследователи (Jin Y. et al., 2025) предположили, что восстановление собственных BMSCs в очаге поражения может стать перспективной стратегией терапии. В фокусе внимания ученых оказалось эпигенетическое модифицирование m6A (N6-метиладенозин) — наиболее распространенная РНК-модификация, регулирующая работу стволовых клеток.
Воздействие золедроновой кислоты (ЗА, один из самых мощных бисфосфонатов) на BMSCs приводило к снижению общего уровня m6A-метилирования и падению концентрации S-аденозилметионина (SAM) — универсального донора метильных групп. Одновременно угнеталось остеогенное дифференцирование клеток: уменьшалось образование минерализованных узелков, снижалась экспрессия ключевых белков OSX и OCN. Добавление бетаина — природного донора метильных групп, содержащегося в свекле, шпинате и зерновых — полностью обратило этот эффект. Бетаин восстанавливал уровень m6A-метилирования и SAM, а также возвращал BMSCs способность дифференцироваться в костную ткань. На модели подкожной трансплантации клеток мышам бетаин значительно усиливал образование костноподобной ткани. Животным в течение 6 недель вводили золедроновую кислоту, затем удаляли первый моляр верхней челюсти (имитация травмы, запускающей остеонекроз). Часть крыс получала бетаин с питьевой водой (2% раствор). Через 8 недель после экстракции зуба у крыс, не получавших бетаин, лунка оставалась открытой, воспаленной, без признаков заживления. На микро-КТ и гистологических срезах наблюдалась обширная некротическая кость с пустыми лакунами остеоцитов. Напротив, у животных из группы бетаина лунка полностью закрылась эпителием, сформировалась новая костная ткань, а площадь некроза была минимальной.
Авторы исследования раскрыли молекулярный механизм: бетаин действует через METTL3 — центральную метилтрансферазу, ответственную за m6A-модификацию. Бисфосфонаты подавляли экспрессию METTL3 в BMSCs, а бетаин восстанавливал ее. Когда с помощью РНК-интерференции «выключали» ген METTL3, защитное действие бетаина полностью исчезало. Это доказывает, что эффект соединения опосредован именно m6A-METTL3-зависимым путем.
Бетаин — безопасное, доступное и хорошо изученное вещество, которое уже используется как пищевая добавка. Его можно легко применять перорально (например, с питьевой водой), что выгодно отличает его от других экспериментальных методов лечения остеонекроза челюсти (трансплантация стволовых клеток, внеклеточные везикулы). Авторы работы предполагают, что добавление бетаина в комплексную терапию пациентов, принимающих бисфосфонаты, может предотвратить развитие остеонекроза челюсти или ускорить заживление после стоматологических вмешательств.
Пока не установлено, какие именно гены-мишени m6A-метилирования под действием бетаина отвечают за восстановление остеогенеза. Это предстоит выяснить в будущих работах. Тем не менее, полученные данные открывают новое направление в лечении тяжелого осложнения бисфосфонатной терапии — с использованием эпигенетической регуляции и простых метаболических донаторов метильных групп.